5、小幔丽成长的期待和喜悦经过1个月20天的治疗和疗效的期待,小幔丽母亲等不到3个月,提前带小幔丽复诊,身高99.7 CM,比治疗前的98.5 CM长了1.2CM,似乎已有疗效,但是衡量生长激素疗效的最短时间段通常为3个月,太短了不一定能说明是否有疗效。在生长激素治疗4个月时,小幔丽母亲带小幔丽复诊,身高101.5 CM,长了3CM,相当于每年长9 CM,正常青春期前儿童每年长5~7 CM,而特纳综合征女孩常常明显低于正常儿童生长速率,由此可见,小幔丽的生长激素治疗是有效的。小幔丽母亲获知生长激素治疗有效的情况,非常高兴,对小幔丽的未来重新建立了信心,坚信随着医疗技术的突飞猛进,小幔丽的病在未来20年后,即在小幔丽25岁时,定能有更多的医学问题得到圆满的解决。在生长激素治疗1年后,小幔丽的身高达107.6 CM,体重18.1KG,BMI(体块指数,即为体重/身高2)15kg/m2,1年长了9.9 CM ,第2年身高115.0 CM,体重25.6KG ,BMI 19kg/m2,1年长了6.83CM,生长速率有所减慢,这是生长激素治疗中常见的现象,即第1年效果最好,以后要稍差些,小幔丽早有预期,因为我在小幔丽的生长激素治疗均已与小幔丽母亲沟通时讲到了这种情况,但是BMI由15kg/m2上升到19kg/m2,上升过快了点,提醒小幔丽母亲注意合理饮食和运动,以便控制BMI,否则易出现糖代谢异常情况。第3年121.2 CM,体重27KG ,BMI18kg/m2,1年长了6.2CM,而且BMI有所改善。虽然第2、3年不如第1年好,但均已达正常儿童身高的生长速率。然而,在生长激素治疗的定期监测过程中,于疗程的3年4个月时,不愿看到的特纳综合征和生长激素治疗儿童常见的糖代谢异常情况还是出现了。
4、小幔丽母亲焦急等待生长激素治疗前的评估小幔丽母亲回去后,再次网上搜寻和学习,反复思考了与我交流的要点,并经过与家人商量,最后决定并进行了生长激素治疗前的评估检查。评估检查和得出结论需要一周的时间,虽然不长,但对小幔丽母亲来讲,深恐出现不宜生长激素治疗等情况,因此仍然感到时间还是太长,当我通知小幔丽母亲来听评估结果时,小幔丽母亲第一句话就是问小幔丽能不能用生长激素。当然,我还是劝她耐心听完所有评估情况。小幔丽的出生史、既往史和家族史:第四胎第四产,出生时足月,顺产,体重3.0kg,身长50cm,发际(头皮长头发的边缘部分)低,颈部两侧皮肤松弛呈蹼状,有多发痣,上颚高窄,乳距宽,乳头内陷,轻度漏斗胸、肘外翻和膝外翻,第四掌骨短小,无通贯掌,脊柱未见异常,无平底足。肺心腹查体未见异常。母亲的第一、二、三胎分别为意外怀孕人流、自然流产、引产(妊娠期产前检查发现胎儿内脏外翻)。母亲染色体核型为45,X/46,XX。父亲和母亲身高分别为172cm和170cm。婴儿期喂养困难,体格生长落后于同龄儿童。学习成绩中等偏下。评估时体格检查:4岁7月。体重16.5kg,身高98.5cm,坐高59.7cm,指间距91.5cm,BMI(体块指数,即为体重/身高2)17kg/m2,颈蹼不明显,仍有多发痣,上颚高窄,乳距宽,乳头内陷,轻度漏斗胸、肘外翻和膝外翻,第四掌骨短小,无通贯掌,脊柱未见异常,无平底足。无黑棘皮。肺心腹均未见异常。乳房和外阴呈幼女型。听力、视力均正常。评估时有关辅助检查:促性腺激素释放激素类似物激发试验:血黄体生成素峰值和卵泡刺激素峰值(IU/L)增高,分别为5.17和113.13,尤其是后者,而雌二醇和睾酮不高,分别为5.1pg/mL和 0.01ng/mL,泌乳素增高,为12.24ug/L,均符合特纳综合征女孩。生长激素激发试验:非同日不同路径可乐定+精氨酸+胰岛素试验:生长激素峰值为7.1ng/mL。胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子结合蛋白3基本正常,提示生长激素轴基本正常。左手、腕正位片:TW2R法骨龄4.1岁。空腹血糖、糖化血红蛋白、肝、肾功能、血电解质、人绒毛膜促性腺激素和甲胎蛋白和甲状腺功能等均正常。腹部B超:子宫1.0cm×1.1cm×0.8cm,双侧卵巢、肝、胆、胰、脾、双肾及双肾上腺声像图显示大小形态及内部结构未见明显异常。头颅MRI平扫:未见异常。评估结论:小幔丽的评估情况符合特纳综合征表现,具有生长激素治疗指征。给予小幔丽的生长激素治疗方案为:2.25IU/d(即约0.138IU/kg·d),皮下注射,结合合理运动和饮食等,3个月后复诊观察疗效和检测不良反应有关指标。
3、小幔丽如何生长激素治疗?不良反应如何?小幔丽母亲如约按时来到了我的办公室,此次到来之前,她已在网上搜索和学习了许多有关特纳综合征的科普知识,因此交流非常充分,两个小时很快过去了。因涉及内容体量较大,现也只能将交流的内容概括如下:1、特纳综合征女童rhGH治疗方案:(1)治疗前的全面评估 像所有其他需要rhGH治疗的孩子一样,特纳综合征女童应进行有针对性地系统评估,如详细的体格检查、重要的家族史、既往史和个人史的采集、生化检查(如肝肾功能、电解质和免疫学功能等)、影像学检查(如骨龄片,腹盆部B超,心超,心脏、主动脉和头颅核磁共振等)和内分泌检测(如糖耐量试验、胰岛素释放试验、生长激素试验、促性腺激素释放激素激发试验、甲状腺功能、皮质醇水平检测和胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子结合蛋白3等),还应当请耳鼻咽喉、眼科、外科和心理医师关注和评估听力、视力、髋关节脱位、脊柱畸形、发育不良痣、发育延迟和学习障碍等。如果有阴蒂肥大或其他男性化特征,则应探测是否存在少量的含Y染色体的细胞。(2)rhGH用法 常用剂量为0.375 ~ 0.400 mg·kg-1·wk-1,分割成每日睡前皮下给予。如果监测(一般间隔3 ~ 4个月)显示生长不佳,则要考虑依从性差或与特纳综合征有关的新的问题。如特纳患儿生长激素治疗反应与某些基因有关,LHX4 基因对生长激素呈高反应性,而PTPN1基因对其呈低反应性[24]。特纳综合征患儿已获得满意身高或骨龄≥14岁、生长速率<2cm·年-1,可考虑停药。2、rhGH治疗不良反应 应充分知晓与rhGH治疗有关的风险。在特纳综合征患儿,rhGH治疗可能加剧上颌和下颌后缩畸形。rhGH治疗局部不良反应:注射部位红肿,常与过敏或产品纯度有关,但也可因无菌操作不到位导致局部感染有关;注射部位萎缩,常与反复注射同一部位有关。rhGH治疗全身不良反应:又分为与促进生长有关的副作用和促进潜在疾病发展或其他方面的异常。与促进生长有关的不良反应:a:血糖异常,可有高血糖或低血糖,通过密切监测可避免不良后果;b:骨骼异常,可有关节酸痛,股骨头滑脱,甚至骨折,可通过补充维生素;D、钙剂和合理运动纠正或避免;c:甲状腺功能减低,可通过密切观察和甲状腺替代疗法予以纠正。促进潜在疾病发展或其他方面的异常:a:加剧原有糖耐量异常或胰岛素抵抗或诱发糖尿病,可通过密切监测和相应的治疗予以控制;b:可使原有的脊柱畸形加重,使用前应检查有无脊柱畸形,有脊柱畸形者不宜使用;c:可使原有的肿瘤或潜在的肿瘤增大;d:有学者提出可能有致基因突变的危险;e:可有假性颅内高压的表现:如头痛和呕吐等;f:可能有加重严重心、肾功能衰竭者病情的可能性;g:其他:如体液潴留和腹痛?因此,在rhGH治疗过程中应定期复诊,监测上述不良反应。只要治疗前评估到位,治疗中监测到位,在绝大部分情况下,其不良反应是可以防控的。通过比较充分的交流后,小幔丽母亲的对rhGH治疗有了进一步的认识,决定对小幔丽采用rhGH治疗。但我仍然再三叮嘱,在最终决定前,回去后再消化消化有关知识。
2、小幔丽生长迟缓,为什么?能治吗?有一天,小幔丽母亲终于带着小幔丽来了,因为感到孩子比同龄女孩矮,想治疗矮小问题。当时孩子已4岁7个月了,身高98.5cm,-1.97SD,即矮了1.97标准差,看来是出现生长迟缓问题了。小幔丽母亲告诉我,她已听从了我的建议,给小幔丽做了染色体核型分析,结果是45,X,也就是说小幔丽被确诊为特纳综合征,而且是纯合子。我告诉小幔丽母亲,生长障碍是所有特纳综合征患者普遍存在的问题,未经治疗者成年平均身高较同龄人矮20 cm。其主要原因是:生长落后一般始于宫内,并持续至婴儿和儿童期,在生后早期,特纳综合征女婴常有吸吮力弱、喂养困难和频繁呕吐,这些病情又加剧了生长落后;正常儿童在青春期都有生长加速现象,但特纳综合征女童无青春期生长突增,从而成年身高落后更加明显。“有什么办法可以改善小幔丽身高呢?”,小幔丽的母亲焦急地问。“重组人生长激素(rhGH)治疗是特纳综合征女童的标准治疗方案”,我回答。“那什么时候可以开始rhGH治疗?rhGH治疗特纳综合征女童效果如何?”,紧接着我的话,小幔丽母亲又连问。“一般认为在特纳综合征患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5百分位以下时,即应开始rhGH治疗,可早至2岁时开始。小幔丽目前矮了1.97标准差(相当于正常女性生长曲线的第3百分位),已低于第5百分位以下,并且已4岁7个月。故小幔丽具有rhGH治疗指征。rhGH能加速生长和改善成年终身高,rhGH平均治疗5.7年的身高较对照组增高7.2cm。”,我逐一做了回答。“小幔丽rhGH治疗用量多少?疗程多长?有副作用吗?费用多少?……” ,小幔丽母亲的提问越来越多。由于专家门诊的时候很难详谈,我约了一个周一下午的时间,专门与小幔丽的妈妈进行交流,以便她对特纳综合征rhGH治疗有一个系统深入地了解。
1、新生女婴有点怪,手、脚像个小馒头11年前的一个春天,产科医生通知我去会诊一个刚出生的女婴,说孩子出生体重(3公斤)、呼吸、心跳、肤色、哭声和吃奶等都还可以,就是样子有点怪。我过去一看,名字叫小幔丽(化名)的孩子,小手背和小脚背都很厚,像个小馒头,但压上去没有凹陷,颈部皮肤很松,可向两侧拉伸成扁平的颈蹼,后发际较低,这就是医学上描述的所谓淋巴性水肿,新生女婴有此表现首先应警惕特纳综合征可能,当时向家属交代最好做外周血染色体核型分析等进一步检查。特纳综合征可能?特纳综合征是什么?特纳综合征又称先天性卵巢发育不全综合征,为染色体数目异常所致的疾病,患病女性少一条X染色体或者X染色体的一部分(包括其短臂的顶端部分),特纳综合征除有生长障碍和生殖系统异常以外,还可有心血管异常、自身免疫性疾病、碳水化合物代谢异常、骨骼系统异常、淋巴性水肿、发育延迟和学习障碍等。其卵巢被条索状纤维组织所取代,是人类唯一能生存的单体综合征,也是临床上较常见的染色体疾病之一。特纳综合征发病率占活产新生女婴的1/4000 ~ 1/2500。若第一胎为特纳综合征,第二胎发生特纳综合征概率(1.4%)将较正常人群增加35倍。在自发流产胎儿中有18% ~ 20%为患有特纳综合征的胎儿,患有特纳综合征的胎儿99%以上流产。小幔丽是第四胎,其母亲前三胎分别为:还不想要孩子时做的人工流产、自然流产和产检发现胎儿内脏严重畸形而引产。由此可见前三胎中已提示很可能有染色体疾病的胎儿。家长一听说小幔丽“首先应警惕特纳综合征可能”,尤其是在了解了特纳综合征是一个什么样的病的初步概念后,其心理反应和面部表情是可想而知的(据说小幔丽父母至今也未敢将小幔丽的病情告诉双方家中的老人),一直到产妇出院时小幔丽尚未做染色体核型分析等进一步检查。此后一直没有小幔丽的消息,直到4年后的一天,其母亲带着小幔丽来就诊。
我院于2012年12月举办了首届特纳综合征诊治科普月后,收到了大量的来信、来电咨询,还有一些全国各地的患儿及家长专程来院咨询,获得了广泛好评,科普月的系列科普文章使患儿及家属有机会系统地和深入地学习特纳综合征的基础知识和相关进展,拓展和更新了特纳综合征患儿、家长及基层医生的视野。许多读者希望能每年举办这样的科普月活动,并根据读者的层次和需求适当增加学术性相对较强的内容和易于解读和应用的临床案例,因此,我院今年在2013年12月再次举办院特纳综合征科普月,此次科普月的特色是以讲述特纳综合征孩子诊疗故事的形式,将科普内容融入到系列科普故事连载中,使相关知识的可读性和实用性更强,在科普月的初期还将刊载学术性相对较强的与临床诊疗密切相关的新进展,以供患儿、家长和基层医生参考。欢迎积极参与第二届江南大学附属医院特纳综合征科普月。
糖尿病是一种常见病、多发病,已成为现代疾病中的第二杀手,它对人体的危害仅次于癌症。我国目前约有5千万糖尿病人,而且有上升的趋势,严重威胁到人类的健康。I型糖尿病是严重危及儿童健康的慢性病之一,我国儿童I型糖尿病发病率呈逐年上升趋势,发病率随年龄的增长而增加,发病率在不同地区之间呈现明显的南低北高现象。儿童I型糖尿病的管理,与成人I型糖尿病相比,面临的困难和挑战更多。儿童I型糖尿病一旦确诊,需终身使用胰岛素治疗,但是,患儿的血糖往往波动较大,并且易发糖尿病酮症酸中毒等严重并发症,其主要原因如下:很多初次诊断糖尿病患儿的家长,尤其是小年龄患儿的家长,不能正确面对现实,经常存有侥幸心理,觉得孩子有可能不是此病,甚至停打胰岛素;儿童处于生长发育阶段,新陈代谢旺盛,体重处于动态改变之中,其患病、聚会、运动、潜在的日常生活习惯改变和月经等,均可使体内血糖波动。因此,在儿童I型糖尿病的临床管理中,不仅是使用和调整胰岛素,而且包括对患儿及其家人的教育,由包括儿科糖尿病或内分泌医师、糖尿病专业护士或糖尿病教育工作者、营养师、受过儿童糖尿病专业训练的心理/精神咨询专家和儿科社会工作者等共同参与;在患儿后续的管理中,家庭管理很重要,如何正确地进行管理,对患儿的生活质量及以后的糖尿病相关并发症等的预防至关重要。儿童I型糖尿病的管理涉及到“五驾马车”, 即合理应用胰岛素、饮食管理、运动锻炼、自我监测血糖、糖尿病知识教育与心理支持,在此,重点谈谈糖尿病知识教育与心理支持。一、糖尿病儿童知识教育。糖尿病知识教育应以孩子为中心,应根据孩子的年龄、理解力成熟度和家庭文化背景等实施教育。使教育成为一种自我管理的手段,其包括两方面的内容:1、糖尿病儿童初次确诊的管理:糖尿病初次确诊孩子的家长应通过多种途径学习糖尿病知识,为孩子后期的糖尿病管理奠定基础。家长可通过向医生、科普读物和网络(①百科名医网:点击http://www.baikemy.com/进入网站→互动社区→糖尿病→糖尿病病友讨论社区或糖尿病并发症社区;②糖尿病网:点击http://www.tnbz.com/进入网站→论坛→专家咨询或I型糖尿病等;③好大夫网站:点击http://www.haodf.com/进入网站,在“搜索”输入“糖尿病”;糖尿病QQ群;等等)等途径,重点学习和交流糖尿病相关知识包括治疗的必须技能如胰岛素注射、饮食安排、血糖及尿糖监测等,以及如何调节胰岛素等降低血糖水平,如何预防、识别和处理低血糖等。2、糖尿病孩子的自我管理:糖尿病孩子的管理应不断深入,加强学习自我管理的相关知识,管控好血糖波动,以防止、延缓并发症的发生和发展,使糖尿病孩子成为糖尿病自行管理和治疗的“医生”。学龄期孩子应学会合理安排饮食、起居和运动,并处理好糖尿病治疗和学习的关系;青春期孩子应学会关注饮食不当、疾病、运动和低血糖等糖尿病相关问题;还应学会自我注射胰岛素。二、糖尿病儿童心理支持。糖尿病儿童的心理支持应贯穿诊治的整个过程,消除孩子及家长的焦虑、恐惧和紧张等情绪,使孩子树立战胜疾病的信心。告诉孩子世界上没有完全一样的事物,即使是双胞胎也会存在差异,就像他的小伙伴一样,视力不好的孩子要戴眼镜进行矫正,牙齿不好的孩子要带牙齿矫正器,正是人们的这些差异,才造成我们每个人的不同,糖尿病的孩子是因体内的胰岛细胞被破坏了,因此他们不能产生胰岛素。而这些胰岛素是我们身体所必需的,我们每天吃进的食物转化为葡萄糖后,正是在胰岛素的作用下,转化进入细胞内,为细胞提供工作所需要的能量,就像那些因看不清东西而需要戴眼镜的小朋友一样,得了I型糖尿病的孩子需要胰岛素来帮助他的细胞去工作,他与别的小朋友不同之处就在于此,让他们了解患了糖尿病,并不意味着他会变成和别人完全不同的异类,从而鼓励、激励糖尿病孩子提高自信心和独立性,加强自我管理的责任感。经治医生和学校老师均有意识和责任给予糖尿病儿童科学合理的心理支持,糖尿病儿童也可参加各种与糖尿病儿童有关的社会活动(如糖尿病儿童夏令营、糖尿病儿童科普知识讲座和糖尿病儿童联谊会等),必要时可请心理医生给予糖尿病儿童及其家长进行心理咨询。祝愿I型糖尿病儿童及其家人通过科学合理的糖尿病管理,能够像正常儿童及其家人一样健康快乐的成长和生活!
特纳综合征又称先天性卵巢发育不全。人类的染色体有23对46条,其中有一对是性染色体,男孩的性染色体是X染色体和Y染色体,女孩的两条性染色体都是X染色体。若女孩仅有一条X染色体(即X单体型),或者X染色体的一部分丢失,就可出现特纳综合征,即先天性卵巢发育不全。通常在特纳综合征临床诊疗中,约半数病人为X单体型,20-30%为嵌合型,即一部分细胞的染色体仅有45条,少了一条X染色体,另一部分细胞的染色体可为正常的23对46条,或可有一部分细胞含有Y染色体或Y染色质。 具有Y染色体或Y染色质核型的特纳综合征增加了性腺胚胎细胞瘤和生殖细胞瘤风险,且肿瘤风险随年龄增加,其可能与染色体着丝点附近的特异性Y蛋白编码基因有关。Y染色质的存在还可有非肿瘤性异常雄激素的产生。因此,虽然特纳综合征病人是否需要常规做Y染色质的检查(原位杂交或PCR)尚存争议,但建议有条件的医院或机构最好检测特纳综合征病人的Y染色质。 具有Y染色质核型的特纳综合征病人,即使超声显像不清,也应行腹腔镜性腺切除术。但是,在没有性腺发育不全证据且已自然受孕的患者,唯有密切观察似乎更为合理。
几乎所有特纳综合征孩子都存在生长落后问题。生长激素目前是特纳综合征的标准治疗方案。特纳综合征本身可增加1型和2型糖尿病的风险,或可存在胰岛素抵抗。因此,生长激素治疗前应当做有关检查或评估,如糖耐量试验、胰岛素释放试验、糖化血红蛋白(反映约3个月血糖的平均水平)、血脂和肝功能等,如有糖尿病,或其他异常,应当先治疗这些疾病或调整至正常水平,然后再进行生长激素治疗。研究显示,在生长激素治疗期间糖耐量异常的特纳综合征患者数量没有显著增加,糖化血红蛋白没有改变甚或还有所降低,但约有0.19%的特纳综合征可发生糖尿病。在生长激素使用的过程中,胰岛素水平增高,治疗结束后胰岛素水平又下降,但是其并不能返回至与治疗前一样低的水平。生长激素常常降低胰岛素敏感性,从而可致胰岛素抵抗,在初始治疗的6-12个月才趋于稳定,此种稳定状态是因为瘦体质量的增加和脂肪质量的下降,简单地可理解为是因为体内脂肪比例减少所致。然而,生长激素诱导的高胰岛素血症和胰岛素抵抗的长期影响仍不清楚。因此,在在生长激素治疗期间还应密切监测上述糖代谢和脂代谢指标,重点关注糖尿病症状和每年的空腹血糖筛查,以利于及时发现问题和及时治疗。特纳综合征小孩生长激素治疗期间发生的糖尿病常常相对较轻,且对控制体重或单用口服药物治疗有效,特纳综合征患者糖尿病诊疗的推荐方案与非特纳综合征患者一样。特纳综合征患者成年生活中的许多问题与肥胖相关,其部分是由于体格锻炼少和久坐的生活方式。因此,与食谱和运动相关的生活方式教育必须被包含在糖尿病预防计划中。锻炼计划应该个性化。特纳综合征妇女应该将体块指数目标定为在25以下,腰/臀比0.8以下。体块指数计算方法:体重/(身高)2,体重的单位为公斤,身高的单位为米。早期的医学干预可明显降低特纳综合征患者各种易患疾病发病率和死亡率,并提高生活质量。